كان الجميع مخطئين بشأن مضادات الذهان

بعد ذلك ، تساءل باركر عن مدى عمومية هذا التأثير. معظم مضادات الذهان التي تم تطويرها على مدار السبعين عامًا الماضية تلتصق بمستقبلات الدوبامين ، لكن جيلًا جديدًا يرتبط بمواقع أخرى ، مثل مستقبلات الأسيتيل كولين. هل يمكن لهذه الأدوية الجديدة أن تفعل شيئًا ما للخلايا العصبية D1 بشكل غير مباشر؟

اختار فريق باركر ثلاثة عقاقير جديدة واعدة – جميعها في التجارب السريرية النهائية اللازمة لموافقة إدارة الغذاء والدواء – وكرروا الجولة الأولى من التجارب. كل ثلاثة بطريقة ما تطبيع نشاط D1 أيضا. يقول باركر: “لقد فوجئنا حقًا”.

يقول شماك إنه من “المدهش” أن هذا النمط ينطبق على مضادات الذهان التي تستهدف مستقبلات مختلفة. تقول: “يبدو أنها ملاحظة متسقة للغاية”.

كما روى سلوك الفئران قصة متسقة. في كلتا جولتي الاختبار ، ساعدت جميع مضادات الذهان – باستثناء MP-10 ، الذي كان معروفًا بالفعل أنه غير فعال – الفئران المهتاجة بالأمفيتامين على الإبطاء والتحرك بشكل طبيعي. وأخبر نشاطهم العصبي قصة متسقة عن السبب. في حين أن التأثيرات على الخلايا العصبية D2 متباينة ، فإن كل من تلك العقاقير الستة قامت بتطبيع الخلايا العصبية D1 – مما يشير إلى أن D1 هو المستقبل الأكثر أهمية.

بالنسبة لشماك ، تشير هذه النتائج إلى أن شركات الأدوية يجب أن تستهدف D1 في الاختبار – فهي تعتقد أن تأثير مرشح الدواء على هذا المستقبل يمكن أن يكون بديلاً جيدًا لاحتمال نجاحه. وهي تقول: “إنه شيء نحتاج إليه بشدة دائمًا”.

توافق جيسيكا والش ، أخصائية علم الأدوية العصبية في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل ، والتي لم تشارك في هذا العمل ، “إنها قوية للغاية ، وأداة فحص رائعة”. “مع كل الأدوية الموجودة بالفعل ، يُظهر هذا حقًا أنه مع الأدوية التي اعتقدنا أنها تستهدف مستقبلًا واحدًا بشكل انتقائي – ربما لم تكن هذه هي القصة بأكملها.”

يقدم باركر حجة مقنعة لاستهداف D1 ، كما يقول والش ، من خلال المرور عبر “سلسلة كاملة” من الأدوية: “لقد كان جهدًا هائلاً”. ومع ذلك ، يلاحظ والش أن الترابطات بين الخلايا العصبية مثل D1 و D2 SPNs تعني أن D2 SPNs قد تظل مهمة. من الممكن أن تقوم بعض الأدوية بضبط نشاط D1 عن طريق الالتصاق بمستقبلات D2.

كتب روبرت ماكوتشون ، باحث الذهان في جامعة أكسفورد بإنجلترا ، في رسالة بالبريد الإلكتروني إلى WIRED: “من الصعب تغيير دور مستقبلات D2 باعتباره دورًا حاسمًا”. يقترح اختبار عقاقير أخرى معتمدة مع عدم وجود انجذاب مفترض لمستقبلات D1 ، مثل amisulpride.

لا يزال المجال يتوق إلى فهم أفضل للدوائر العصبية التي تستجيب أكثر لمضادات الذهان. يقول شماك: “هذه هي الخطوة الأولى في الواقع لفك تشابك الآثار الدقيقة”. “يمكننا تطوير عقاقير جديدة مضادة للذهان تستهدف نقاطًا جديدة بهذه الطريقة ، وقد يكون لها آثار جانبية أقل من الأدوية المضادة للذهان الموجودة لدينا الآن.”

خطة باركر الحالية هي اختبار ما يحدث عندما يحجب مستقبلات D1 فقط أحيانا، مع عقاقير تسمى “ناهضات جزئية”. الأدوية تعوض عن ارتفاع الدوبامين و انخفاض الدوبامين. إنه نهج مختلف عن مجرد منع الدوبامين تمامًا ، ويأمل باركر أن نتائجه الجديدة تبشر بالخير بالنسبة لمنبهات D1 الجزئية على وجه الخصوص. هذا لأنه على الرغم من وجود المزيد من الدوبامين في مخططهم ، فإن المصابين بالفصام لديهم بالفعل أدنى مستويات الدوبامين في قشرتهم ، وهي ميزة يعتقد علماء الأعصاب أنها تساهم في الانسحاب الاجتماعي والنسيان. يقول باركر: “يمكن أن يكون مثل هذا الدواء مضادًا للذهان ومحفزًا للإدراك”. بدأ مختبره في اختبار المرشحين.

ال علم الأعصاب الطبيعي يقول باركر إن نتائج الدراسة تفتح طرقًا جديدة لعلاج الذهان. “إذا لم نكن مقيدًا بهذه الفكرة القائلة بأنهم يحتاجون دائمًا إلى ربط هذا المستقبل أو القيام بشيء واحد مع هذا النوع من الخلايا العصبية ، فيمكننا البدء في التفكير فيما قد يكون ممكنًا بطرق أخرى.”